Mercedes-Benz E-Class 確實係一部安全嘅車輛。佢配備一套全面嘅安全功能，包括防鎖死煞車系統（ABS），可防止車輪喺煞車時鎖死；以及電子穩定程式，可幫助車輛喺具挑戰性嘅駕駛環境下保持穩定。
此外，車上設有多個安全氣袋。視乎車型而定，可能配備 7 個或 9 個安全氣袋，可保護司機同乘客，並喺頭部及側面碰撞時提供防護。盲點輔助、車道偏離警示系統，以及主動煞車輔助／主動安全系統等功能，進一步提升安全性。盲點輔助會喺轉線唔安全時作出警示。車道偏離警示系統會喺車輛偏離行車線時提醒你。主動煞車輔助／主動安全系統可自動煞車，以避免或減輕碰撞。
另外，泊車影像系統，例如部分車型提供嘅 360 度泊車影像系統，有助安全泊車同操控。透過呢啲安全功能互相配合，Mercedes-Benz E-Class 可為車上乘員喺路面上提供高水平保護。
